https://doi.org/10.29059/cienciauat.v19i2.1917

Transportadores de Ca²⁺ y su papel en las características distintivas del cáncer

Ca²⁺ transporters and their role in the cancer hallmarks

Transportadores de Ca²⁺ en cáncer

Indra Nicole Monge-Hernández, Juan Santiago-García*

*Correspondencia: jusantiago@uv.mx/Fecha de recepción: 14 de mayo de 2024/Fecha de aceptación: 22 de agosto de 2024/Fecha de publicación: 9 de septiembre de 2024.

Universidad Veracruzana, Instituto de Investigaciones Biológicas, Laboratorio de Biología Molecular, avenida Luis Castelazo Ayala s/n, Industrial Ánimas, Xalapa, Veracruz, México, C. P. 91190.

Resumen

El ion calcio (Ca²⁺) activa diversas vías de señalización importantes en diferentes procesos celulares como proliferación, progresión del ciclo celular, apoptosis y expresión génica. La homeostasis de Ca²⁺ depende de diversas proteínas, que actúan como canales, bombas, receptores, sitios de unión y almacenamiento de Ca²⁺, las cuales son de gran importancia porque regulan el flujo, compartimentación y concentración del Ca²⁺ celular, para que las vías de señalización dependientes de este catión funcionen adecuadamente. El objetivo del presente trabajo fue analizar la información existente sobre los cambios en la expresión de transportadores de Ca²⁺ en cáncer y su participación en las características distintivas de la enfermedad, principalmente la proliferación celular descontrolada, la resistencia a la apoptosis o la activación de la migración e invasión celular. La evidencia indica que múltiples canales de Ca²⁺ se sobreexpresan en cáncer, lo que se asocia con incremento del Ca²⁺ citoplásmico y activación de las vías de señalización CaM/CaN/NFAT, Akt o MAPK/ERK, situación que puede conducir a un incremento en la proliferación, transición epitelio-mesenquimal, mayor capacidad de migración e invasión celular. Por otro lado, la subexpresión de bombas de Ca²⁺ o sobreexpresión de canales mitocondriales contribuye a la evasión de la apoptosis, a la par que propicia la migración celular. El estudio de transportadores de Ca²⁺ con expresión alterada en cáncer puede contribuir a la identificación de potenciales biomarcadores o blancos terapéuticos que permitan el desarrollo de nuevas terapias.

Palabras clave: cáncer, transportadores de calcio, proliferación celular, apoptosis, migración e invasión celular.

Abstract

Calcium ion (Ca²⁺) activates crucial signaling pathways involved in different cellular processes, such as proliferation, cell cycle progression, apoptosis and gene expression. Ca²⁺ signaling depends on various proteins, including channels, pumps, receptors, and binding or storage proteins, which regulate Ca²⁺ influx, compartmentalization, and concentration for Ca²⁺ dependent signaling pathways to function properly. This work aimed to analyze evidence regarding the altered expression of Ca²⁺ transporters in cancer and their contribution to the hallmarks of the disease, mainly sustained cellular proliferation, apoptosis resistance, and activation of migration and invasion. Evidence suggests that overexpression of Ca²⁺ channels in cancer is associated with increased Ca²⁺ entry and activation of CaM/CaN/NFAT, Akt or MAPK/ERK signaling pathways, leading to cell proliferation, migration, invasion, and epithelial-mesenchymal transition. On the other hand, the downregulation of Ca²⁺ pumps or upregulation of mitochondrial channels contributes to apoptosis evasion and enhanced cellular migration. Research on Ca²⁺ transporters with deregulated expression in cancer may contribute to the identification of potential biomarkers and therapeutic targets for the development of new treatments.

Keywords: cancer, calcium transporters, cell proliferation, apoptosis, cell migration and invasion.

INTRODUCCIÓN

El ion calcio (Ca²⁺) es un señalizador universal en las células eucariotas y participa en procesos celulares esenciales como proliferación, progresión del ciclo celular, apoptosis, expresión génica, contracción muscular, transmisión sináptica, entre otros (Berridge y col., 2003; Monteith y col., 2017). La transición a la vida pluricelular que ocurrió hace 2 000 millones de años, requirió un ion o molécula que actuara como segundo mensajero (los primeros mensajeros desarrollados fueron en general las hormonas) para que las células pudieran intercambiar señales entre sí y llevar a cabo funciones específicas dentro de un mismo organismo. El Ca²⁺ resultó un señalizador apto, ya que es capaz de interactuar con diversas proteínas y regular su actividad. Además, puede unirse a proteínas “amortiguadoras” que lo secuestran y mantienen su concentración citosólica ([Ca²⁺]c) en niveles nanomolares, o a proteínas “efectoras y/o sensores” que activan distintas vías de señalización (Carafoli y Krebs, 2016).

En condiciones normales, la [Ca²⁺]c es de 100 nM a 200 nM, mientras que su concentración extracelular es de 1 mM a 1.5 mM (Berridge y col., 2003; Clapham, 2007; Monteith y col., 2007; Roderick y Cook, 2008; Marchi y col., 2020). La entrada o liberación de Ca²⁺ en respuesta a señales intra o extracelulares puede ocasionar el incremento de la [Ca²⁺]c basal (hasta 1 mM a 2 mM), lo que activa diversas vías de señalización (Marchi y col., 2020). Una vez que el Ca²⁺ ha cumplido su función señalizadora, es necesario regresar a la [Ca²⁺]c basal para que los procesos celulares no continúen activados de manera anormal (Roderick y Cook, 2008). Para mantener la [Ca²⁺]c adecuada durante todo este proceso, se requiere la participación de distintas proteínas presentes en la membrana plasmática (MP), citosol, retículo endoplásmico (RE), mitocondria, aparato de Golgi (AG) y lisosomas, a las cuales se denominan en conjunto “maquinaria de la señalización de Ca²⁺” (Berridge y col., 2003; Clapham, 2007; Roderick y Cook, 2008) y que tienen funciones de:

Canales: atraviesan la MP y engloban a los canales aniónicos dependientes de voltaje (VDAC, por sus siglas en inglés: Voltage-Dependent Anion Channels), que facilitan la entrada de Ca²⁺ al citoplasma, gracias a cambios en el potencial de membrana; los canales receptores de potencial transitorio (TRP, por sus siglas en inglés: Transient Receptor Potential), que permiten la entrada de Ca²⁺ al cambiar la polarización de membrana; los canales dependientes de depósito, que se activan por la depleción de Ca²⁺ en el RE, como ORAI (Modulador de calcio activado por la liberación de calcio); los canales receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃) (IP₃R) y los canales receptores de rianodina (RYR), que permiten la liberación de Ca²⁺ desde el RE; los canales de dos poros (TPC, por sus siglas en inglés: Two Pore Channels), que facilitan la salida de Ca²⁺ desde los lisosomas, y el uniportador de Ca²⁺ mitocondrial (MCU), el cual se encuentra en la membrana interna de la mitocondria y facilita la entrada de Ca²⁺ a este organelo.

Receptores: están presentes en la MP y comprenden a los receptores acoplados a proteínas G (GPCR, por sus siglas en inglés: G Protein-Coupled Receptors) y los receptores tirosina-cinasa (RTK, por sus siglas en inglés: Receptor Tyrosine Kinases). Su activación por diversos agonistas ocasiona la estimulación de fosfolipasas (fosfolipasa C b y g), las cuales escinden al fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP₂) para formar al IP₃. El IP₃ se une a los IP₃R, lo que provoca la liberación de Ca²⁺ del RE.

Bombas e intercambiadores: están presentes en la MP, RE, AG o mitocondria. Las bombas requieren de una molécula que les proporcione energía, en este caso el trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés: Adenosine Triphosphate) para transportar el Ca²⁺ al interior del organelo correspondiente o al espacio extracelular. Entre estas moléculas se encuentran las ATPasas de Ca²⁺ de MP (PMCA, por sus siglas en inglés: Plasma Membrane Calcium ATPase), las ATPasas de Ca²⁺ del RE (SERCA, por sus siglas en inglés: Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase) y las ATPasas de Ca²⁺ del AG (SPCA, por sus siglas en inglés: Secretary Pathway Calcium ATPase). Por otro lado, los intercambiadores expulsan o introducen Ca²⁺ gracias a diferencias en el gradiente de concentración, entre ellos los intercambiadores de Na⁺/Ca²⁺ (NCX) y Na⁺/Ca²⁺- K⁺ (NCKX) de la MP, y el intercambiador de Na⁺/Ca²⁺ de la mitocondria (NCLX).

Moléculas efectoras/sensores: proteínas de unión a Ca²⁺ que detectan cambios en la [Ca²⁺]c, transducen dicha información y activan diversas vías de señalización, como la calmodulina (CaM), anexinas (ANXA), cinasas dependientes de CaM-Ca²⁺ (CAMK), la molécula de interacción estromal (STIM), las proteínas S100, entre otras.

Amortiguadores: proteínas de unión a Ca²⁺ presentes en citoplasma y RE, que se encargan de mantener la [Ca²⁺]c en niveles bajos (100 nM a 200 nM). Comprende a la parval-búmina (PV), calretinina (CALB2), calsecuestrina (CASQ), calreticulina (CALR), entre otras.

La alteración en la liberación y movilización del Ca²⁺, que depende de los transportadores de este catión (canales, bombas e intercambiadores) (Figura 1), puede ocasionar efectos negativos en la célula y en los casos más extremos, contribuir al desarrollo de diversas patologías, entre ellas el cáncer (Hanahan y Weinberg, 2011; Marchi y col., 2020).

El objetivo de este trabajo fue analizar los cambios en la expresión de transportadores de Ca²⁺ en cáncer y su contribución al mantenimiento de las características distintivas de esta enfermedad, principalmente la proliferación celular descontrolada, la resistencia a la apoptosis o la activación de la migración e invasión celular.

Procedimiento de búsqueda de la información

Los artículos consultados se obtuvieron mediante la búsqueda en PubMed con los siguientes términos: “señalización de calcio” (calcium signaling), “remodelación de calcio en cáncer” (calcium remodeling in cancer), “características distintivas del cáncer” (cancer hallmarks), “expresión diferencial de genes en cáncer” (differential gene expression in cancer) y la abreviatura de cada transportador (canal, bomba o intercambiador) seguido de “proliferación” (proliferation), “apoptosis”, “migración e invasión celular” (cellular migration and invasion) y “cáncer” (cancer) (por ejemplo, “TRPC6 AND proliferation AND cancer”). Se incluyeron tanto artículos originales como revisiones publicadas en los últimos 15 años y algunas referencias clásicas, dando mayor énfasis a aquellos trabajos publicados en los últimos 5 años. Se realizó un resumen de cada artículo tomando en cuenta los resultados más relevantes, y posteriormente se clasificaron de acuerdo con la característica distintiva del cáncer analizada (proliferación celular, apoptosis y/o migración e invasión celular) y la vía de señalización descrita.

Expresión desregulada de transportadores de Ca²⁺ y su papel en la proliferación celular

En cáncer, la expresión alterada de diversos transportadores de Ca²⁺ se ha asociado con la activación de la proliferación celular, aunque la mayor parte de la evidencia apunta a la participación de canales de Ca²⁺. Específicamente, la sobreexpresión de estos canales se relaciona con incremento de la [Ca²⁺]c, ya que facilitan la entrada de este catión desde el espacio extracelular o su liberación desde los reservorios intracelulares. Dicho aumento en la [Ca²⁺] activa diversas vías de señalización, como CaM/CaN/NFAT, MAPK/ERK (por sus siglas en inglés: Mitogen-Activated Protein Kinases/Extracellular-Signal-Regulated Kinase) o Akt. En el caso de la vía CaM/CaN/NFAT, el Ca²⁺ estimula a la CaM, que consecuentemente activa a la calcineurina (CaN), la cual desfosforila al factor nuclear de células T activadas (NFAT, por sus siglas en inglés: Nuclear Factor of Activated T-cells) y facilita su translocación hacia el núcleo. Este factor induce la transcripción de genes como MYC y RAS (Figura 2), que activan a la cinasa dependiente de ciclina E (CDK2), lo que propicia la progresión del ciclo celular, específicamente de la fase G1 a S, y por consiguiente la proliferación celular (Humeau y col., 2018).

En este contexto, la sobreexpresión de los canales receptores de potencial transitorio (TRP, por sus siglas en inglés: Transient Receptor Potential Cation Channel) TRPV4 en cáncer nasofaríngeo, TRPM8 en cáncer esofágico, TRPC3 en cáncer gástrico, ORAI1 en cáncer orofaríngeo y ORAI3 en cáncer de próstata, se relaciona con aumento en la entrada de Ca²⁺ al citoplasma, lo que ocasiona la activación de CaN, translocación de diferentes isoformas de NFAT al núcleo y estimulación de la proliferación celular (Dubois y col., 2014; Lee y col., 2016; Lan y col., 2019; Lin y col., 2021a; Zhang y col., 2022a). Asimismo, la sobreexpresión de los canales TRPV6 y TRPC6 se vincula con activación de la transcripción de NFAT en cáncer de próstata y cáncer ovárico (Thebault y col., 2006; Lehen’kyi y col., 2007; Bouchard y col., 2024).

La sobreexpresión de canales de Ca^2+, también se ha asociado con la activación de la vía MAPK/ERK en cáncer. Esta vía se regula por múltiples cinasas, donde el Ca²⁺ inicialmente activa a los factores intercambiadores de nucleótidos de guanina (RasGRF o RasGRP), quienes posteriormente estimulan a las proteínas Ras y Raf-1 y desencadenan una cascada de señalización que culmina con la fosforilación y activación de la cinasa ERK. ERK-fosforilada (p-ERK) se transloca al núcleo y regula la transcripción de genes asociados con la progresión del ciclo celular, como ELK-1, MYC y JUN (Figura 2) (Bahar y col., 2023). En este sentido, la sobreexpresión de los canales TRPA1 en cáncer de pulmón y ORAI3 en cáncer de mama provoca el incremento de [Ca²⁺]c y activación de ERK, lo que se relaciona con mayor proliferación y menor viabilidad celular (Faouzi y col., 2011; Schaefer y col., 2013). Asimismo, la sobreexpresión de TRPM2 en cáncer de páncreas se vincula con estimulación de la proliferación, probablemente porque el incremento en la entrada de Ca²⁺ ocasiona la activación de la proteína cinasa Ca (PKCa), la cual fosforila a Raf-1 y consecuentemente activa a ERK (Lin y col., 2021b). Por otro lado, el silenciamiento del canal lisosomal TRPML1 se asocia con disminución de p-ERK, pero únicamente en tumores con mutaciones en el gen HRAS (Jung y col., 2019), mientras que el silenciamiento de la bomba de Ca²⁺ SPCA2 disminuye los niveles de p-ERK en células de cáncer de mama, lo que a su vez correlaciona con disminución en la translocación de NFAT al núcleo (Feng y col., 2010).

La expresión elevada de canales de Ca²⁺ también se ha relacionado con la activación de la vía Akt en la condición tumoral. Esta vía depende de la estimulación de receptores tirosina-cinasa (RTK) o receptores acoplados a proteínas G (GPCR), que posteriormente activan a la fosfoinositol 3-cinasa (PI3K), que convierte el PIP₂ (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato) a PIP₃ (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato). Subsecuentemente, el PIP₃ activa a Akt y dicha proteína estimula a mTOR, que participa en la síntesis de diversas proteínas (Revathidevi y Munirajan, 2019). Además, Akt puede activar a ERK u otros factores de transcripción que propician la expresión de genes relacionados con la proliferación celular, como CREB o NF-kB. El aumento en [Ca²⁺]c también puede desencadenar esta vía mediante la estimulación de CAMKK (cinasa de la proteína cinasa dependiente de Ca²⁺-CaM), que fosforila a Akt (Figura 2) (Revathidevi y Munirajan, 2019). En este contexto, la sobreexpresión de los canales RyR1 en carcinoma de útero, ORAI1 y ORAI2 en cáncer oral, y el intercambiador NCX1 en cáncer gástrico, se ha relacionado con mayor capacidad proliferativa, ya que ocasionan incremento en la [Ca²⁺]c y activación de Akt (Singh y col., 2020; Wan y col., 2022; Zhang y col., 2022b). Asimismo, se ha demostrado que la sobreexpresión de TRPC3 en cáncer gástrico ocasiona incremento de p-Akt, inactivación de GSK3b y translocación de NFATc2 al núcleo (Lin y col., 2021a). En contraste, la expresión ectópica del canal TRPC1 en líneas celulares de cáncer de mama se ha asociado con la disminución de PI3K, p-AKT y mTOR, y por lo tanto, con menor capacidad proliferativa (Zhang y col., 2020).

Además, el canal lisosomal TRPML2 se sobreexpresa en glioblastoma y su silenciamiento se asocia con la disminución de p-ERK y p-Akt, mientras que el silenciamiento de ORAI3 se relaciona con la disminución de p-Akt en cáncer de pulmón (Ay y col., 2013; Morelli y col., 2016). Por su parte, la sobreexpresión del canal ORAI1 en este tipo de cáncer se asocia con incremento en la entrada de Ca²⁺, activación de Akt y ERK, y mayor proliferación celular (Jones y Hazlehurst, 2021). Sin embargo, aún se desconocen los genes relacionados con dicha característica distintiva que se activan mediante estas vías, o las proteínas activadas o desactivadas por p-ERK o p-Akt en esos casos.

Aunado a lo anterior, se ha demostrado que el Ca²⁺ propicia la proliferación celular mediante otras vías celulares. Por ejemplo, la sobreexpresión de TRPM2 en carcinoma hepatocelular (CHC) se vincula con la entrada de Ca²⁺ al citoplasma, activación de CaM y consecuente estimulación de la cinasa dependiente de calmodulina (CaMKII), que activa a las cinasas dependientes de ciclinas CDK2 y CDK4, las cuales ocasionan la progresión de la fase G1 a S (Cai y col., 2023). Por otro lado, la sobreexpresión del canal TRPV6, en cáncer de próstata, se relaciona con mayor entrada de Ca²⁺ al citoplasma y consecuente aumento en la expresión de ciclina D1, CDK4 y el antígeno de proliferación nuclear (PCNA), lo que se asocia con activación de la proliferación (Bouchard y col., 2024). Adicionalmente, la sobreexpresión de ORAI1 en cáncer cervical propicia la expresión de interleucina 6 y proliferación celular (Pan y col., 2022), mientras que la sobreexpresión de MCU en cáncer colorrectal eleva la concentración de Ca²⁺ mitocondrial ([Ca²⁺]m), lo que se relaciona con formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y activación de NF-kB (Liu y col., 2020).

Por otra parte, existen diversos transportadores de Ca²⁺ cuya expresión desregulada en cáncer correlaciona con la proliferación celular, pero se desconocen las vías celulares involucradas. En algunos casos únicamente se ha comprobado que su silenciamiento (por “knock-down”) o inhibición farmacológica, reduce la capacidad proliferativa, como TRPC6 en cáncer de mama (Diez-Bello y col., 2019; Jardin y col., 2021); TRPM8 en cáncer de próstata (Di-Donato y col., 2021); TPC2 y ORAI/STIM1 en CHC, cáncer de pulmón y glioblastoma (Ge y col., 2019; Karacicek y col., 2019; Tajada y Villalobos, 2020; Müller y col., 2021); ORAI2 en cáncer de mama (Sanchez-Collado y col., 2022) y CaV3.1 en cáncer oral (Li y col., 2021).

Expresión desregulada de transportadores de Ca²⁺ y su papel en la apoptosis

En condiciones normales, cuando la [Ca²⁺]c es mayor a ~400 nM este se transporta hacia la mitocondria, a través de sitios de la membrana externa mitocondrial que interaccionan con zonas de la membrana del RE ricas en receptores de IP₃. En dichas zonas existen canales mitocondriales que regulan la entrada de Ca²⁺, como VDAC1 en la membrana externa y MCU en la membrana interna, el cual cuenta con múltiples subunidades reguladoras (MICU1/2/3, MCUR1, MCUb y EMRE). El aumento de la [Ca²⁺]m por arriba de ~100 mM de manera prolongada desata la vía intrínseca de muerte celular programada, provocada por la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTPm), consecuente liberación del citocromo C (Cyt-C) al citoplasma y activación de caspasas proapoptóticas 3, 6, 7 y 9 (Moon, 2023). Una característica de las células tumorales es la resistencia a la apoptosis gracias a la remodelación en la expresión de los principales reguladores de la concentración de Ca²⁺ citoplásmica y mitocondrial. Por ejemplo, los canales TRPV4 y TRPML1 se subexpresan en cáncer de pulmón y glioblastoma, respectivamente, y su sobreexpresión ectópica o activación farmacológica induce la apoptosis, probablemente porque propician la entrada de Ca²⁺ a citoplasma y subsecuente sobrecarga de Ca²⁺ mitocondrial (Morelli y col., 2019; Zhao y col., 2021). Asimismo, la activación farmacológica del canal TRPML1 en células de CHC y TRPV1 en cáncer de tiroides ocasiona la sobrecarga de Ca²⁺ mitocondrial y consecuente apertura de PTPm (Xu y col., 2020; Siow y col., 2022). Con base en lo anterior, se ha propuesto a la activación farmacológica de canales de Ca²⁺ en la condición tumoral como una alternativa terapéutica para desatar la apoptosis; sin embargo, esto también podría ocasionar la activación de transportadores relacionados con proliferación, migración e invasión celular.

En contraste, la bomba PMCA4 se sobreexpresa en cáncer de páncreas y se encarga de expulsar Ca²⁺ del citoplasma al espacio extracelular, por lo que evita el aumento sostenido de la [Ca²⁺]c y se asocia con la evasión de la apoptosis provocada por sobrecarga de Ca²⁺ mitocondrial (Sritangos y col., 2020). No obstante, la evidencia sugiere que el incremento sostenido de Ca²⁺ en la mitocondria no siempre ocasiona la muerte celular en las células transformadas, también puede propiciar la migración e invasión, como se describe a continuación (Miao y col., 2021; Wang y col., 2022).

Expresión desregulada de transportadores de Ca²⁺ y su papel en la migración e invasión celular

Las células cancerígenas poseen la capacidad de migrar desde su lugar de origen hacia otros tejidos u órganos, lo que se conoce como metástasis (Hanahan y Weinberg, 2011; Jones y Hazlehurst, 2021). Uno de los mecanismos más estudiados que se asocia con esta característica es la transición epitelio-mesenquimal (TEM), que engloba a procesos como la separación de las células de la membrana basal, degradación de la matriz extracelular y pérdida de las uniones célula-célula. La E-cadherina es la principal proteína marcadora del fenotipo epitelial (no invasor), mientras que la N-cadherina, vimentina, metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) y factores de transcripción como Snail1 y ZEB1/2 se asocian con el fenotipo mesenquimal (invasor) (Jones y Hazlehurst, 2021).

El incremento de Ca²⁺ en citoplasma, ocasionado por la expresión alterada de transportadores de Ca²⁺, se suele relacionar con la presencia de marcadores mesenquimales en cáncer, por consiguiente, con la migración e invasión celular. Por ejemplo, la sobreexpresión de los canales TRPM8 en cáncer de vejiga y mama, TRPV2 en cáncer de próstata y TRPM7 en múltiples tipos de cáncer se asocia con mayor presencia de marcadores mesenquimales (vimentina, N-cadherina, Snail1, MMP2, MMP9) y menor expresión de marcadores epiteliales (E-cadherina), a la par que su silenciamiento ocasiona la reducción de la capacidad de migración e invasión celular (Monet y col., 2010; Liu y col., 2014; Wang y col., 2020a; Chen y col., 2022). Específicamente, la sobreexpresión de TRPM8 en cáncer de mama se relaciona con incremento del Ca²⁺ citoplásmico y consecuente fosforilación de Akt, inactivación de GSK3b y traslocación de Snail1 al núcleo, lo que propicia la transcripción de los genes relacionados con la TEM (Figura 2) (Liu y col., 2014).

Adicionalmente, se ha demostrado que la sobreexpresión de STIM1/ORAI1 ocasiona incremento en la migración e invasión celular en cáncer gástrico, cáncer de mama y glioblastoma (Yang y col., 2009; Motiani y col., 2013; Xia y col., 2016). En cáncer gástrico, su sobreexpresión se relaciona con mayor expresión de vimentina, mientras que su silenciamiento in vivo reduce el tamaño tumoral y la metástasis hacia los pulmones (Xia y col., 2016). En contraste, la subexpresión de PMCA4 en este tipo de cáncer provoca la acumulación de Ca²⁺ en citoplasma y consecuente translocación de NFATc1 al núcleo, lo que se asocia con la activación transcripcional de ZEB1 y aumento de vimentina (Wang y col., 2020b). Otros estudios se han enfocado únicamente en el papel de STIM1 en la migración celular, pero no existe una tendencia clara acerca de su función en este proceso. Por ejemplo, su sobreexpresión en cáncer de tiroides, cáncer de próstata y cáncer de pulmón correlaciona con mayor expresión de marcadores mesenquimales y capacidad de migración (Wang y col., 2017; Zhou y col., 2017; Asghar y col., 2021). Adicionalmente, su sobreexpresión parece estar involucrada en la formación de estructuras celulares relacionadas con la invasión, como invadopodia o podosomas (Sun y col., 2014; Chen y col., 2017). En cambio, la subexpresión de STIM1 se asocia con mayor capacidad de migración en CHC, ya que reduce la entrada de Ca²⁺ a citoplasma y ocasiona la transición de un metabolismo anabólico hacia uno catabólico, necesario para mantener el fenotipo invasor (Zhao y col., 2020).

Múltiples estudios relacionan la sobreexpresión del canal MCU con incremento de [Ca²⁺]m y mayor capacidad de migración e invasión. Por ejemplo, la sobreexpresión de MCU en cáncer esofágico y gástrico se asocia con mayor presencia de marcadores mesenquimales (vimentina, N-cadherina, MMP2, HIF-1a, TGF-b) y menor expresión de marcadores epiteliales (E-cadherina) (Wang y col., 2020c; Miao y col., 2021). Asimismo, la sobreexpresión de dicho canal y su subunidad reguladora MCUR1 en CHC y cáncer de mama se ha relacionado con mayor migración e invasión celular (Ren y col., 2017; Jin y col., 2019; Gao y col., 2021). Específicamente, el incremento en la entrada de Ca²⁺ a la mitocondria inhibe a la enzima superóxido dismutasa 2, que se encarga de eliminar a las ROS. La acumulación de ROS correlaciona con la translocación del factor NRF2 hacia al núcleo (Figura 2), donde induce la transcripción de Notch1, lo que propicia la acumulación de marcadores mesenquimales como Snail1 y MMP2 (Jin y col., 2019). Igualmente, se ha demostrado la expresión elevada de MCU en cáncer de páncreas, donde ocasiona la sobreexpresión de NRF2 e incremento de la migración e invasión, aunque se desconoce si Notch1 está involucrado en esa respuesta (Wang y col., 2022). Lo anterior refleja la capacidad de las células tumorales para evadir la apoptosis que normalmente ocurre por la sobrecarga de Ca²⁺mitocondrial.

En cáncer colorrectal, la subexpresión del intercambiador mitocondrial NCLX también se ha asociado con el incremento de [Ca²⁺]m y consecuente acumulación de ROS y activación de HIF-1a, que induce la expresión de la hexocinasa 2 (HK2), aldolasa A y lactato deshidrogenasa, lo que se relaciona con un aumento en el consumo de glucosa y producción de lactato (Pathak y col., 2020). Esto evidencia que en las células transformadas ocurre un aumento en la glucólisis, ya que requieren de un mayor consumo de energía para mantener el fenotipo invasor. La alta demanda de glucosa por parte de las células tumorales también se ha observado en cáncer uterino, aunque en este caso, la sobreexpresión del canal RyR1 induce la liberación de Ca²⁺ a citoplasma y consecuente activación de Akt, que propicia la sobreexpresión de HK2 (Zhang y col., 2022b).

Interesantemente, algunos trabajos sugieren la implicación de las vías MAPK/ERK y Akt en la migración e invasión de las células tumorales. Por ejemplo, la sobrexpresión del canal TRPM7 en cáncer ovárico, ORAI3 en cáncer de pulmón y TRPM2 en cáncer gástrico se relaciona con el aumento de la [Ca²⁺]c, activación de Akt y presencia de marcadores mesenquimales (N-cadherina, vimentina, MMP1/2/3, Snail1) (Wang y col., 2014; Almasi y col., 2019; Liu y col., 2019; Daya y col., 2021). Por otro lado, se ha demostrado que la entrada de Ca²⁺, ocasionada por la sobreexpresión de STIM1/ORAI1 en melanoma, propicia la activación de CaMKII, estimulación de Raf-1 y fosforilación de ERK, lo que se asocia con mayor capacidad de migración (Umemura y col., 2014).

Adicionalmente, la expresión desregulada de otros canales de Ca²⁺, en cáncer, se ha asociado con la activación de la migración e invasión celular, pero se desconocen las vías celulares involucradas en esta respuesta. Tal es el caso de la sobreexpresión de ORAI1 y ORAI2 en cáncer oral (Singh y col., 2020), TPC2 en CHC y cáncer de vejiga (Müller y col., 2021), y la subexpresión de TPC2 en melanoma (D’Amore y col., 2020).

CONCLUSIONES

En la manifestación de tumores cancerosos se sobreexpresan diferentes transportadores de Ca²⁺, particularmente y de forma desregulada, lo hacen los canales de Ca²⁺. Esta condición ocasiona el aumento sostenido de [Ca²⁺] citoplásmico, lo cual se ha asociado con la activación aberrante de distintas vías de señalización, como Ca²⁺-CaM/CaN/NFAT MAPK/ERK o Akt, situación que puede propiciar proliferación celular descontrolada, transición epitelio-mesenquimal, o migración e invasión celular, denominadas características distintivas del cáncer. Es importante realizar estudios que conduzcan al desarrollo de inhibidores farmacológicos con aplicación terapéutica en cáncer. La evidencia también sugiere que las células tumorales son capaces de evadir la apoptosis ocasionada por la sobrecarga de Ca²⁺ mitocondrial, pero pocos estudios se han enfocado a estudiar este fenómeno. Adicionalmente, la [Ca²⁺]^m por arriba de los niveles normales propicia la migración e invasión celular. En pocos casos es posible delimitar si la desregulación de la expresión de transportadores de Ca²⁺ es causa o consecuencia de la enfermedad; sin embargo, la identificación de este tipo de genes/proteínas, con expresión alterada, resulta de gran utilidad para la comprensión de los mecanismos moleculares y celulares involucrados en el progreso y mantenimiento del cáncer, además de contribuir a identificar potenciales biomarcadores que faciliten el diagnóstico, pronóstico o predicción de la respuesta al tratamiento, así como blancos terapéuticos que permitan el desarrollo de terapias específicas y eficaces.

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declararon no tener conflictos de intereses de ningún tipo.

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